Ламин A/C — белки человека, принадлежащие к семейству ламинов и кодируемые геном LMNA на первой хромосоме. Ламины (у позвоночных имеются три формы: A, B, C) сплетаются под мембраной клеточного ядра в слой, называемый ядерной ламиной. Они слабо изменились в ходе эволюции, поскольку играют важнейшую роль в разборке и последующей сборке ядра при клеточном делении, закреплении хроматина в ядре. Альтернативный сплайсинг гена LMNA приводит к образованию ламина A и ламина C.
Молекулярная масса ламина A оценивается в 74 кДа, ламина C - в 65 кДа. На протяжении 566 аминокислот два белка идентичны, затем у ламина A следует уникальный отрезок в 98 аминокислот (на C-окончании). У ламина C на C-окончании находится специфический для него отрезок в 6 аминокислот. Оба белка содержат 360-аминокислотный альфа-спиральный домен, напоминающий альфа-спиральный стержень, типичный для промежуточных филаментов.[1]
Ламин A образуется не сразу, а путём процессинга неактивного прекурсора преламина A.[2]
Клиническое значение
Мутации и вариации гена LMNA ассоциированы с мышечной дистрофией Эмери-Дрейфуса, семейной частичной липодистрофией, конечностно-поясной мышечной дистрофией, дилатационной кардиомиопатией, болезнью Шарко-Мари-Тута и синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Синдром прогерии, исключительно редкое расстройство, вызывается синтезом ламина A неправильной формы, называемой прогерином.
Иллюстрации
Генерация нормальной формы ламина A (слева). Неспособность сгенерировать зрелый белок нормальной формы (справа) приводит к образованию патологического ламина под названием "прогерин". В свою очередь, прогерин нарушает функционирование клеточного ядра, приводя к
ускоренному старению (ниже).
Гипотетический молекулярный механизм
прогерии. Необратимое
фарнезилирование белка превращает его в патогенный прогерин, который, вероятно, застревает в ядерной мембране, нарушая её форму и придавая ей хрупкость, делая её неспособной противостоять физическому стрессу. Нарушаются взаимодействия
ламины с белками ядерной оболочки,
ядерные поры располагаются неравномерно.
Гетерохроматин теряет сцепление с ядерной оболочкой и спутывается, что нарушает его взаимодействия с
РНК-полимеразой II, факторами сплайсинга РНК,
факторами транскрипции, приводя в беспорядок экспрессию генов. Гипотеза из статьи Coutinho et al. Immunity & Ageing 2009.
[3]
Ультраструктурный анализ оболочки ядра
фибробласта, взятого у пациента с прогерией. Заметны выпячивания оболочки. Фото a: масштаб 2 μm. Фото b, c: масштаб 500 nm. Paradisi et al. BMC Cell Biology 2005.
[4]
Конфокальный анализ фибробластов кожи здоровых персон (верхний ряд) и лиц с прогерией (нижний ряд) после 30-минутного воздействия высокой температуры (45 °C). Снимки немедленно после стресса, через 24 часа и через 48 часов. Окрашивание: иммунная флуоресценция с использованием антител к ламину A/C. Paradisi et al. BMC Cell Biology 2005.
[4]
Примечания
- ↑ Fisher DZ, Chaudhary N, Blobel G (September 1986). «cDNA sequencing of nuclear lamins A and C reveals primary and secondary structural homology to intermediate filament proteins». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (17): 6450–4. PMID 3462705.
- Maturation of nuclear lamin A involves a specific carboxy-terminal trimming, which removes the polyisoprenylation site from the precursor; implications for the structure of the nuclear lamina». FEBS Lett. 257 (2): 411–4. PMID 2583287.
- Molecular ageing in progeroid syndromes: Hutchinson-Gilford progeria syndrome as a model». 10.1186/1742-4933-6-4. PMID 19379495.
- ↑ Dermal fibroblasts in Hutchinson-Gilford progeria syndrome with the lamin A G608G mutation have dysmorphic nuclei and are hypersensitive to heat stress». 10.1186/1471-2121-6-27. PMID 15982412.
.jpg){kind=link}
_CROPPED.jpg){kind=link}