Тилорон (Tiloronum)
|
||
Химическое соединение | ||
ИЮПАК | 2,7-бис(2-диэтиламиноэтокси)флуорен-9-он | |
Брутто- формула |
C25H34N2O3 | |
Мол. масса |
410,54906 г/моль | |
CAS | ||
PubChem | ||
Классификация | ||
Фарм. группа |
• иммуномодуляторы • противовирусные средства[1] |
|
АТХ | ||
Лекарственные формы | ||
таблетки 60 и 125 мг, покрытые оболочкой;[2]
капсулы 125 мг |
||
Торговые названия | ||
«Амиксин», «Лавомакс», «Тилаксин», «Тилорон»[2] | ||
Тилоро́н — синтетическое низкомолекулярное соединение, обладающее противовирусными свойствами и способностью индуцировать интерферон при пероральном введении. Также имеются сообщения о его противоопухолевых и противовоспалительных свойствах. В лекарственных формах используется в виде дигидрохлорида.[3]
Зарегистрирован в России[2] и на Украине[4] в качестве противовирусного и иммуномодулирующего лекарственного препарата. Сведения о регистрации тилорона в качестве лекарственного средства за пределами бывшего СССР отсутствуют.[5]
Тилорон входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
Содержание |
Первое упоминание о 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуореноне-9 встречается в заявке на патент США № 788,038 от 30 декабря 1968 года (патент США № 3592819), где описывается получение (в числе других соединений, впоследствии получивших общее название «Аналоги тилорона» — Tilorone Analogs) и противовирусные свойства этого вещества. Первыми же публикациями в научном журнале стали статьи Gerald D. Mayer и Russell F. Krueger в журнале Science — одном из наиболее авторитетных научных изданий (импакт-фактор для 1981 г превышает 138)[6],[7]. Первые испытания безопасности и индукции интерферона на людях датируются 1971 г[8]. В 1973 в журнале Антибиотики была опубликована статья Зинаиды Виссарионовны Ермольевой с соавторами, посвященная интерфероногенным свойствам тилорона[9]. Эта статья, по-видимому, разбудила интерес к тилорону советских ученых. В 1975 г в Физико-химическом институте АН УССР (Одесса) Литвинова Л. А. с сотрудниками впервые в СССР синтезировала тилорон[10].
Противовирусная активность тилорона in vitro (в культуре клеток) изучалась мало. Причина заключается, вероятно, в том, что в 70-е годы (то есть именно тогда, когда тилорон изучался наиболее подробно и интенсивно) этот вид тестирования не приобрел ещё такого значения и распространения, как в последующие десятилетия. Когда же эти тесты вошли в практику экспериментальной вирусологии как обязательные, имелись уже подробные результаты исследований на животных, что значительно снижало энтузиазм в тестировании препарата на клетках.
В культуре клеток bsc-1 (интерферон-чувствительная линия) тилорон в концентрации 10 мкг/мл ингибировал подобно цитозину арабинозиду, но сильнее последнего, синтез вирусных (вирус простого герпеса и вирус везикулярного стоматита) белков и нуклеиновых кислот, причем действие препарата не отмечалось, если культуру отмывали от препарата за 24 часа до заражения вирусом[11],[12]
Тилорон является первым из описанных пероральным эффективным низкомолекулярным индуктором интерферона[7][13]. Относительно индукции интерферона у людей имеются противоречивые сведения. Так, в ряде обзорных работ упоминается, что тилорон не индуцирует интерферон у приматов, в том числе и людей. С другой стороны, было показано[14], что тилорон приводит к заметному и достоверному увеличению титров интерферона, однако у лиц с низкими фоновыми его значениями. Возможно, различие результатов, полученных в разных странах в разное время, объясняется различием применяемых дозировок. Тилорону, как и другим индукторам интерферона, свойственно явление гипореактивности — снижение уровня синтеза интерферона в ответ на повторное введение индуктора через короткий интервал времени[15]. Гипореактивность преодолевается введением простагландинов, в частности E2[16].
Противовирусная активность тилорона не всегда коррелирует со стимуляцией выработки интерферона[17]. При пероральном введении мышам в дозах 50 и 125 мг/кг тилорон обеспечивает 80—90-процентную защиту животных от 10—100 LD50 вируса лихорадки Рифт-Валли при 100 % смертности животных в контроле; титры индуцируемого интерферона при этом достигают 640. При внутримышечном введении выживаемость животных составляет всего 20 %, а титры интерферона мало отличаются от контроля (корреляция уровня индукции и противовирусного действия). В липосомальной же форме при пероральном введении и титры интерферона и степень противовирусной защиты низки. Внутримышечное введение липосомальной формы тилорона обеспечивает высокий уровень защиты (90 %) при низких (до 20) титрах интерферона, причем острая токсичность препарата снижается практически в 3 раза[18]. Эти закономерности в индукции интерферона и уровнях противовирусной защиты указывают на наличие нескольких несвязанных между собой механизмов реализации противовирусного действия.
Тилорон подавляет клеточный иммунитет и стимулирует гуморальный[19]. Применение тилорона приводит к исчерпыванию запаса лимфоцитов в селезёнке крыс[20], и, как реакция на это — последующая пролиферация В-лимфоцитов, до тех пор, пока количество лимфоцитов не возобновится. Таким образом, тилорон приводит к смещению равновесия между Т- и В-лимфоцитами. Это может быть использовано в поддерживающей терапии при трансплантации[21].
Тилорон (30 — 60 мг/кг, i.p., ежедневно, оптимальная доза (оптим.) — 30 мг/кг) в 8 раз увеличивал среднюю продолжительность жизни животных (СПЖ) с привитой асцитной карциносаркомой 256 (ascitic Walker 256 carcinosarcoma), при том, что рифампицин (10 — 100 мг/кг, оптим. 100 мг/кг) и polyI-polyC (индуктор интерферона, 5 — 20 мг/кг, оптим. 10 мг/кг) обеспечивали только 2.25 и 2-кратное увеличение СПЖ, соответственно[22].
Тилорон обладает противовоспалительной активностью[21], по-видимому, не связаной со стимуляцией выработки интерферона[23]. Противовоспалительная активность тилорона может быть опосредована холинергическим противовоспалительным каскадом (ХПК)[24], поскольку показано[25], что тилорон является избирательным частичным агонистом α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов[26]. Как индуктор ХПК тилорон способен подавлять синтез провоспалительных цитокинов[27], играющих определяющую роль в развитии пневмонии (вследствие некроза, массового повреждения альвеол и геморрагии) у лиц инфицированных свиным гриппом (H1N1)[28]
Тилорон в дозе 200 мг/кг (интрагастрально) введенный за 18 часов до рентгеновского облучения (дозы составили 450, 550 и 700 Р)обеспечивал защиту 100, 65 и 30 % мышей BALB/c при 85, 35 и 5 % выживания в контроле, соответственно, и значительно повышал количество розетко-образующих спленоцитов (перевод может быть неточным) после облучения 60Co-γ излучением (0.7 рад/мин, 700 рад)[29]. Радиопротекторную активность тилорона изучали и советские исследователи[30]
Тилорон имеет в своей структуре одновременно катионные и липофильные группы. Вещества с таким строением, например, амиодарон, азитромицин (сумамед), гентамицин, бромгексин, эритромицин, и др. способны вызывать фосфолипидоз — нарушение обмена фосфолипидов в клетках[31],[32] В экспериментах было показано, что в результате 8-недельного введения тилорон вызывает у крыс умеренный липидоз в ганглиоцитах и слабый липидоз в пигментном эпителии[33].
Данные экспериментов на животных показали, что тилорон вызывает накопление гликозаминогликанов в клетках[34], способное приводить к мукополисахаридозу.[35]. Именно с этим свойством тилорона связывают[36],[37],[38] его способность задерживать развитие прионных болезней (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, «коровье бешенство», болезнь Крейцфельда-Якоба у людей), что послужило основанием запатентовать [EP 1736162 A1][39] его в этом качестве.
Поскольку врожденный мукополисахаридоз у людей приводит к патологии скелета, проведены эксперименты на крысах с целью установить, вызывает ли индуцированный мукополисахаридоз подобные эффекты. У крыс, получавших тилорон в дозах 60-80 мг/кг в течение 6 — 25 недель развивалась остеопения, частично обратимая через 6 месяцев после отмены препарата[40]
Тилорон демонстрирует выраженный эффект эмбриональной летальности у крыс. Проведены эксперименты, подтверждающие нарушение синтеза простагландина у беременной самки, что приводит к прерыванию беременности.[41][42] Этот эффект, впрочем, присущ самому интерферону[43]
Однократное пероральное применение тилорона в дозах 3 — 100 мг/кг приводило к появлению вакуолей и/или гранул в цитоплазме лимфоцитов периферической крови животных (мыши, крысы, собаки, обезьяны). Вакуоли появлялись только в лимфоцитах и моноцитах всех видов. Гранулы появлялись только в мононуклеарах и нейтрофилах собак и обезьян и только в мононуклеарах мышей и крыс через 10 и 14 часов после введения препарата животным, соответственно, и исчезали через 2 — 4 недели у мышей, крыс, собак или через 3 — 12 недель у обезьян. Патофизиологическое значение этих эффектов, наблюдающихся и при применении других индукторов интерферона, непонятны. Эти изменения не сопровождались влиянием на остальные гематологические показатели и не ассоциировались ни с какими побочными эффектами.[44]
В небольшом исследовании, включавшем 14 пациентов, которым назначался тилорон, у двух из них (полученные дозы составили 152 и 189 г — соответствует 1216 и 1512 таблеткам «Амиксин IC», соответственно, при рекомендованом 80 — 100 таблеток в год) препарат вызвал ретинопатию и кератопатию. Хотя острота зрения не уменьшилась, а эффекты были постепенно обратимы после прекращения терапии, авторы исследования указывают на потенциальную опасность препарата для здоровья.[45][46]
В экспериментах на животных, введение тилорона вызывает увеличение выработки клетками организма интерферонов — белков, играющих важную роль в формировании противовирусного и противоопухолевого иммунитета, что определило главный спектр терапевтической активности препарата. [1], [2]
Однако доза тилорона, при которой у крыс наблюдалось увеличение продукции интерферона, составляла не менее 150 мг/кг веса в день.[17] Эквивалентная эффективная доза для человека, в таком случае, может составить около 1,7 грамм в день[47], что примерно в 10-30 раз больше той, которая рекомендуется производителем.
По состоянию на апрель 2009 года, в каталоге MEDLINE зарегистрировано лишь одно[48] рандомизированное исследование с применением тилорона, выполненное в 1981 году. Исследование посвящено изучению ряда лекарственных средств для лечения рака молочной железы с метастазами. В этом исследовании при применении тилорона показатели выживаемости были наименьшими из всех исследованных лекарственных средств.[49]
Лекарственные взаимодействия тилорона с другими средствами систематически не изучались. Известно, что тилорон[50], как и другие индукторы интерферона[51] способен снижать активность ферментной системы — цитохрома Р450. Этот эффект обусловлен, по-видимому, самим индуцируемым интерфероном, поскольку показано аналогичное снижение активности ряда изоформ CYP при непосредственном введении интерферона[52],[53]. Таким образом, при назначении тилорона следует считаться с возможностью снижения скорости цитохром-P450 опосредованного метаболизма других лекарственнσх препаратов и, возможно, соответствующим образом корректировать их дозировку и/или режимы введения. Так, совместное применение тилорона (Амиксин) и метронидазола позволило существенно снизить частоту и силу проявления побочных эффектов, связанных с гепатотоксичностью метронидазола[54]. Этим же механизмом, вероятно, обусловлены антимутагенная и антиканцерогенная активности тилорона[55],[56]
Многие препараты метаболизируются и инактивируются в организме путём ацетилирования. Скорость ацетилирования определена во многом генетически, а также может варьировать под воздействием других препаратов. Коль скоро тилорон проходит процессинг в эндоплазматическом ретикулуме, где присутствует ацетилтрансфераза, то не исключено влияние его на ацетилирование. Изучалась возможная связь между применением тилорона и процессом ацетилирования модельного вещества процианамида на крысах. Предварительное употребление тилорона приводит к увеличению на треть скорости ацетилирования, что может требовать дополнительной коррекции в дозах препаратов, которые потенциально подвержены ацетилированию, такие как сульфаниламидные препараты, противотуберкулезные (фтизопирам, изониазид)и другие.[57]
Регистрации тилорона в СНГ в качестве терапевтического препарата предшествовал ряд клинических испытаний.
В доступных on-line научных публикациях есть сообщение об единственном рандомизированном исследовании эффективности амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей, которое проведено в 2001 году. У детей с осложнёнными формами ОРВИ, получавших амиксин 0,06 г на фоне антибиотикотерапии, наблюдалось сокращение продолжительности симптомов интоксикации в 2,5 раза и сроков выздоровления в 2 раза. Однако результаты опубликованы в нереферируемом ВАКом Русском медицинском журнале. Исследование опубликовано тремя соавторами из Российского государственного медицинского университета, Института вирусологии РАМН им. Д. И. Ивановского и Научного центра здоровья детей. В нём принимали участие 180 детей старше 7 лет, больные гриппом или ОРВИ. Терапевтическое действие амиксина при неосложнённых формах ОРВИ выражалось в достоверном уменьшении длительности периода интоксикации и катаральных явлений. В процессе терапии у всех больных авторами отмечена хорошая переносимость амиксина. Ни в одном из случаев не было выявлено нежелательных явлений (авторы не указывают, каких именно нежелательных явлений не было выявлено; если речь идет о нежелательных явлениях как таковых, а не только о НЯ, потенциально связанных с препаратом, полное отсутствие НЯ у 180 обследуемых больных детей позволяет высказать предположение о недостаточно тщательной регистрации информации о безопасности; в частности, статья не содержит сравнения частоты НЯ в группе плацебо с НЯ в группе тилорона).[58]
Препарат амиксин был протестирован на медицинском персонале в Боткинской клинической больнице (Москва, Россия) в целях профилактики ОРВИ. Применение препарата снизило частоту проявнений сиптомов ОРВИ в 3.4 раза.[59].
После 2001 года опубликован ряд статей о проведённых в России и на Украине клинических испытаниях тилорона. Общим признаком этих исследований является небольшое количество наблюдений, отсутствии рандомизации и плацебо-контроля, и/или использовании нестандартных критериев эффективности (например, когда эффективность лекарства при лечении вирусной инфекции оценивается по субъективному показателю — самочувствию, а не по объективному — вирусологическому анализу).[60],[61], [14]
Примером одного из клинических исследований, проведённых в странах бывшего СССР, является исследование, посвящённое изучению интерферонового статуса у больных неспецифическим язвенным колитом. В этом исследовании участвовало 113 пациентов, распределённых на 4 группы, лишь одна из которых получала амиксин. На основании результатов этого исследования сделан вывод, что тилорон оказывает нормализующее действие на интерфероновый статус больных.[60]
Две статьи посвящены терапевтическому эффекту препарата лавомакс при лечении урогенитальных инфекций[62] и цистита[63]. Наблюдалось ускоренная на треть элиминация бактерий и симптомов цистита. Исследование проводилось без плацебо-контроля, в рамках которого находится наблюдаемый эффект.
Результаты проведенных в некоторых медицинских вузах Украины исследований опубликованы не в научной медицинской периодике, а публикуются на медицинских сайтах с пометкой «на правах рекламы» [3].
Поиск по базам данных зарегистрированных лекарственных средств государственных управлений по санитарному надзору за медикаментами различных стран, в частности, австралийской Therapeutic Goods Administration TGA, бразильской Sanitary Surveillance Agency SSA, State Food and Drug Administration P.R Cina SFDA, European Medicines Agency EMEA, U.S. Food and Drug Administration FDA — показал, что регистрации медицинских препаратов, содержащих тилорон, по состоянию на март 2009 года не обнаружено.
На Украине препарат Амиксин с действующим веществом тилорон, зарегистрирован Государственной службой лекарственных средств и изделий медицинского назначения, в России Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития и рекомендован для лечения широкого спектра вирусных инфекций, а также для сезонной профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций.
Согласно заключению российских ученых,[64] которые занимались изучением клинической эффективности применения амиксина для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ, амиксин рекомендуется для внедрения в медицинскую практику при планировании и реализации профилактических программ против гриппа и других ОРВИ.
Согласно информации из вкладыша к выпускаемым на основе тилорона препаратам («Тилорон», «Лавомакс» и «Амиксин»), препарат у взрослых показан при следующих заболеваниях: вирусный гепатит А, В, С; герпетическая и цитомегаловирусная инфекция; в составе комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянный склероз, лейкоэнцефалит, увеоэнцефалит и др.), урогенитального и респираторного хламидиоза; лечение и профилактика гриппа и ОРВИ. У детей старше 7 лет показан для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ. Комплексную терапию нейровирусных инфекций следует проводить под наблюдением врача.
Компания—производитель препарата Амиксин, продвигая его на украинский и российский рынки, активно использует средства массовой информации. Однако данные, публикуемые СМИ, не всегда соответствуют данным научных исследований. Например, утверждение о том, что «Особенностью АМИКСИНА является практически полное отсутствие серьёзных побочных реакций»[65], противоречит сведениям, полученным в ходе изучения препарата (см. раздел Исследования тилорона).
Амиксин.